Melalui Dr Cesar Adib Majul, Misuari menjadi pensyarah di Universiti Filipina jurusan ilmu politik. Pada tahun 1960, dia menubuhkan Gerakan Kemerdekaan Mindanao yang bertujuan untuk membentuk sebuah negara Islam merdeka di Filipina selatan. Ramai penduduk dari pulau Luzon yang berugama Kristian berhijrah ke pulau Mindanao dan boleh menjejaskan identiti penduduk .Gerakan Kemerdekaan Mindanao membentuk Barisan Pembebasan Nasional Moro (MNLF) yang berusaha melakukan reformasi politik dari kerajaan Filipina . Apabila gagal melakukan reformasi, MNLF terlibat dalam konflik tentera dengan kerajaan Filipina dan pendukungnya antara 1972-1976 di bawah kepemimpinan Misuari. Gerakan radikal menentang mantan Presiden Filipina Ferdinand Marcos tidak menghasilkan kuasa otonomi bagi masyarakat Moro. Dia berangkat ke Arab Saudi hidup dalam buangan . Dia kembali ke Filipina setelah Marcos telah dijatuhkan ekoran Revolusi Rakyat pada tahun 1986.

Selepas berjuang selama 24 tahun, akhirnya Nur Misuari dan MNLF menandatangani Perjanjian Tripoli , awalnya ditandatangani oleh Ferdinand Marcos dan kemudian diterima oleh mantan presiden Filipina Fidel Ramos pada 1990-an. Perjanjian ini membentuk daerah otonomi untuk puak Moro dengan Misuari dilantik sebagai gabenor 'Wilayah Autonomi Islam Mindanao'(1996-2001). Beliau dianggap sebagai 'Bapa Kemerdekaan Bangsamoro' selepas berada dalam penjara selama 20 tahun . Tersebar khabar angin kononnya kuasa terlalu tertumpu kepada Nur Misuari , berlaku rasuah , rasuah politik dan meretakkan hubungan dalam MNLF.

Pada bulan April 2008, beliau dipecat dari pimpinan MNLF .Namun semasa Gloria Macapagal Arroyo menjadi presiden pada tahun 2001 , Nur Misuari telah ditangkap pada tahun 2007 atas tuduhan terorisme. Pada tanggal 20 Desember 2007 dia menolak tawaran tahanan rumah di Manila. Mahkamah Filipina telah membicarakan beliau bersama tujuh yang lain dan didenda 100.000 peso. Pada tanggal 25 April 2008, dia dibenarkan untuk mengirim wang jaminan. Pada 9, 2013, Nur Misuari berjanji kumpulannya tidak akan menyerang rakyat Filipina mahupun warga asing. Ketika MNLF bergerak kota Zamboanga untuk menyergap dan membunuh warga awam.

Presiden Benigno Aquino III berusaha mengadakan gencatan senjata tapi tertus juga menyerang para pemberontak sehingga akhirnya berhenti pada 28 September 2013. [1]